中药治疗溶血性贫血的作用分析

中药治疗溶血性贫血的作用分析 本文关键词：溶血，性贫血，中药治疗，作用，分析

中药治疗溶血性贫血的作用分析 本文简介：摘要：溶血性贫血是临床常见疾病，发病原因具有多样化，发病率也逐年上升。临床常用免疫抑制剂或切除脾脏进行治疗，虽有一定的疗效，但也伴随着明显地机体损伤和不良反应等问题。中药对溶血性贫血具有较好的治疗作用，在提高疗效的同时也减少了不良反应，具有疗效高、作用温和、价格低廉等优势。该文对溶血性贫血的发病机制

中药治疗溶血性贫血的作用分析 本文内容：

　　摘要：溶血性贫血是临床常见疾病，发病原因具有多样化，发病率也逐年上升。临床常用免疫抑制剂或切除脾脏进行治疗，虽有一定的疗效，但也伴随着明显地机体损伤和不良反应等问题。中药对溶血性贫血具有较好的治疗作用，在提高疗效的同时也减少了不良反应，具有疗效高、作用温和、价格低廉等优势。该文对溶血性贫血的发病机制以及中药复方、单味药和单体成分治疗溶血性贫血的药理作用与机制进行综述，以期为疾病临床合理治疗及中药作用机制现代研究提供科学依据。

　　关键词：溶血性贫血； 发病机制； 中药治疗； 研究进展；

　　溶血性贫血（hemolytic anemia）是由于红细胞寿命缩短、破坏增加、骨髓造血功能不足以代偿红细胞的耗损而发生的一组贫血，可分为遗传性溶血性贫血和获得性溶血性贫血，溶血场所可分为血管内溶血与血管外溶血[1-3].

　　化学药物在临床治疗溶血性贫血方面有较好的疗效，如糖皮质激素治疗自身免疫性溶血性贫血可明显升高血红蛋白含量，改善血液微环境，但长期使用会引起代谢紊乱、抵抗力减弱、抑制骨骼生长发育等[4-6].

　　中医理论认为，溶血性贫血的发病机制是由于脾胃虚弱，运化无力，气血不足，加之复感外邪，或因内伤、饮食、情志，致使脾虚下陷，清阳不升，浊阴不降，聚而成湿，迫使脾色外露，故见面色萎黄无华，或兼颜面浮肿。在中医理论指导下，中药已广泛应用于溶血性贫血的治疗，具有多组分、多靶点、多途径的作用特点以及疗效好、毒副作用小的优点，因而具有广泛的应用前景。

　　本文对溶血性贫血的发病机制以及中药复方、单味药和单体成分治疗溶血性贫血的效果与作用机制研究进行综述，以期为疾病临床合理治疗及中药作用机制现代研究提供科学依据。

　　1 溶血性贫血的发病机制

　　1.1 遗传性溶血性贫血

　　1.1.1红细胞膜蛋白异常

　　遗传性红细胞膜缺陷相关溶血性贫血，主要是由于编码红细胞膜蛋白的基因发生突变引起的遗传性疾病，相关基因突变可导致红细胞膜变形性及渗透脆性降低，红细胞半衰期缩短[7-8].最常见为遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis, HS），其发病机制为基因突变导致红细胞膜蛋白缺陷，目前研究发现HS主要缺陷的膜蛋白为Band3,AnKyrin,α/β-spectrin,protein 4.2等，其相对应的5种致病基因分别为SLC4A1,ANK1,SPTA1,SPTB,EPB42[9-10].红细胞膜蛋白数量或质量上的缺陷导致膜骨架与脂质双分子层间垂直方向相互作用减弱，使脂质双分子层变得不稳定，部分脂质以出芽形式形成囊泡而丢失，即收缩蛋白缺陷影响缺陷蛋白四聚体的形成及与其他骨架蛋白的结合，因而引起膜结构和功能的异常[11],导致溶血性贫血发生。

　　1.1.2红细胞酶基因缺陷

　　遗传性红细胞酶缺陷是指参与红细胞代谢的酶，由于基因缺陷导致酶活性或酶结构改变，引起的以溶血和溶血性贫血为主要临床表现的一组遗传性疾病[12].全球约有4亿人患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症，G-6-PD主要功能是产生红细胞内抗氧化作用重要的物质还原型辅酶Ⅱ，能防止红细胞（RBC）内含-SH的蛋白被氧化成高铁血红蛋白和变形珠蛋白小体[13-14].研究发现，G-6-PD缺乏还与Band3形成寡聚体有关，当红细胞缺乏G-6-PD时，氧化应激可刺激活体内酪氨酸激酶P72Syk,使红细胞膜上低糖基化的Band3磷酸化产生不可逆的Band3寡聚体，Band3寡聚体与体内天然抗体亲和力显着增强而形成免疫复合物，使红细胞被单核巨嗜系统吞噬破坏[15].此外，缺乏丙酮酸激酶、红细胞嘧啶5-核苷酸酶、细胞色素b5还原酶等也会引起相应的溶血性贫血[16-18].

　　1.1.3珠蛋白合成异常

　　珠蛋白肽链合成异常会导致异常血红蛋白与地中海贫血，其发病的分子机制是珠蛋白基因的突变和缺失。常见为地中海贫血，是由于珠蛋白基因缺失或突变使血红蛋白（Hb）分子中的一种或多种珠蛋白肽链合成减少或不能合成[19].组成Hb的珠蛋白链有四种，分别为α，β，δ，γ链，其表达受相应的基因调控，基因缺失或突变使其调控的珠蛋白肽链合成障碍，α和β类肽链比例失去平衡，多余的α类肽链或β类肽链聚集成4聚体（α4,β4,γ4），由异常的4聚体组成的Hb不稳定，沉积在细胞膜上，造成慢性溶血性贫血[20].

　　综上所述，遗传性溶血性贫血是由于相应基因缺乏和异常而导致外周血RBC形态、结构及功能的异常。因此，临床应建立或完善相应的外周血红细胞形态检查、Hb和膜蛋白检查以及Hb基因诊断等手段，对疾病的早期发现、提高诊断率和对因治疗具有重要意义。

　　1.2 获得性溶血性贫血

　　1.2.1 免疫异常

　　自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia,AIHA），是由各种原因导致B淋巴细胞产生抗自身红细胞特异性抗体，进而导致RBC破坏增快而引起的一种获得性溶血性贫血[21].其发病机制分为多个方面，在自身免疫耐受方面主要包括树突状细胞调控异常与T,B细胞免疫耐受异常等；在免疫调节方面，主要为Th1/Th2细胞失衡与细胞因子网络作用异常、调节性T细胞异常等；在抗体后调节方面，主要为Fc和FC-受体调节异常、补体和CD47调节异常等[22-24].

　　1.2.2 ABO血型不符

　　不同血型含有的抗凝集素是不同的，如A型血的血清中含有抗B凝集素，B型血的血清中含有抗A凝集素。当含有A（或B）凝集原的RBC与含有抗A（或抗B）凝集素的血清混合时，由于相对抗的凝集原和凝集素（如A与抗A）的相互作用，使红细胞凝集成团。凝集成团的RBC可以堵塞小血管，引起血液循环发生障碍，接着这些红细胞又破裂溶血，放出大量的Hb,从而导致溶血性贫血[25].

　　1.2.3 药物诱发

　　目前，已被证实诱发溶血的药物多为抗生素，如第三代头孢菌素、高剂量青霉素、利福平等[26].此外，实验室多采用苯肼诱导的溶血性贫血动物模型进行贫血药物的研究。发病机制为药物引起机体产生抗体介导或补体介导的血细胞急剧破坏，引起外周血RBC,Hb,血小板（PLT）等血液指标的含量下降。

　　因此，鉴于获得性溶血性贫血病因复杂、类型多样的特点，需要具备分型意识，建立严谨的诊断思路，有序的检测手段，才能更加清晰地区分其类型，达到准确诊断、正确治疗的目的。

　　2 中药对溶血性贫血的治疗作用

　　2.1 中药复方

　　2.1.1 驴胶补血颗粒

　　驴胶补血颗粒（Lvjiao Buxue granules）由阿胶、黄芪、党参、当归、白术、熟地黄6味药材组成。喻长远[27]采用乙酰苯肼致大鼠溶血性贫血模型研究发现驴胶补血颗粒能增加溶血性血虚大鼠体质量，能增加溶血性血虚大鼠脾脏系数，增强其髓外造血能力。同时，驴胶补血颗粒可以显着提高大鼠骨髓中有核细胞数以及脾脏ACP水平，明显改善RBC,Hb,PLT、平均红细胞血红蛋白量（MCH）水平。刘彩春等[28]采用乙酰苯肼诱导的溶血性贫血大鼠为对象，发现给予驴胶补血颗粒（8 g·kg-1,14 d）后能够增加模型大鼠体质量，并显着升高RBC,Hb,PLT、平均血小板体积（MPV），显着降低白细胞（WBC）、红细胞平均体积（MCV）、红细胞分布宽度（RDW）、红细胞比容（HCT）。采集大鼠血清进行1H-NMR检测，通过对这些差异代谢产物进行分析，发现驴胶补血颗粒作用的机制主要涉及能量代谢、脂质代谢、肠菌代谢等代谢途径的调节。

　　2.1.2 复方阿胶浆

　　复方阿胶浆（Fufang Ejiao Jiang）是传统的补益药物， 主要成分为阿胶、人参、熟地黄、党参、山楂，主要用于气血两虚，头晕目眩，心悸失眠，食欲不振及贫血。杜先婕等[29]使用乙酰苯肼建立溶血性贫血小鼠模型，通过复方阿胶浆治疗，可使溶血性贫血模型的凝血时间缩短、Rtc增加、中性粒细胞百分数减少、淋巴细胞百分数增加，Hb,MCH增加，说明复方阿胶浆能够增强凝血因子凝血功能和骨髓造血功能。

　　2.1.3 生血丸

　　生血丸（Shengxue pills）由鹿茸、黄柏、山药、炒白术、桑枝、炒白扁豆、稻芽、紫河车8味药材组成。张建梅[30]通过研究生血丸对溶血性贫血脾肾两虚模型动物造血及免疫功能的影响，生血丸可明显改善溶血性贫血大鼠的精神状态、体态特征、行为学等指标，升高外周血RBC,Hb的数量，降低Rtc数量，增加EPO的含量，刺激骨髓造血，提高机体免疫力，从而改善贫血症状。

　　2.1.4 当归补血汤

　　当归补血汤（Danggui Buxue decoction）对骨骼发育，造血增强和免疫刺激有作用，能增加外周血和有核骨髓细胞（BMCs）的产量和体外造血干细胞（HSPCs）的集落数；调节骨髓微环境中促红细胞生成素、血小板生成素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子的表达。黄丽萍等[31]通过注射乙酰苯肼和环磷酰胺造成溶血来建立血虚模型，给予当归补血汤进行治疗，结果表明当归补血汤可明显升高血虚小鼠的RBC,Hb,HCT的含量，尤其在给药第10天高剂量（24.0 g·kg-1）组的恢复效果尤为显着。薄华本等[32]研究表明当归补血汤可能通过保护骨髓基质细胞、增强基质细胞与造血细胞间的相互作用来促进骨髓造血。

　　2.1.5 四物汤

　　四物汤（Siwu decoction）可促进损伤的外周血细胞恢复与骨髓造血干细胞的增值；四物汤对粒系、单核系细胞造血功能具有促进作用，并可促进红细胞的成熟；四物汤含有丰富的铁、铜等微量元素，可加速Hb与叶酸的合成。龚文君等[33]研究四物汤对乙酰苯肼所致的溶血性贫血模型大鼠的治疗作用。实验观察到四物汤治疗后，贫血大鼠一般情况明显好转，外周血RBC,Hb含量明显回升，网织红细胞（Rtc）计数明显升高，骨髓造血加快。杨岚等[34]研究四物汤对乙酰苯肼所致溶血性贫血小鼠RBC膜Na+-K+-ATP酶的影响，实验证实四物汤可有效改善溶血性贫血时RBC膜上Na+-K+-ATP酶活性下降，使RBC恢复正常形态和功能，从而改善贫血症状。

　　2.1.6 茵陈蒿汤

　　茵陈蒿汤（Yinchenhao decoction）由茵陈、栀子、大黄3味药组成。张梅等[35]探究茵陈蒿汤加减方治疗孕期ABO溶血的效果，结果表明陈蒿汤加减方治疗孕期ABO溶血总有效率96.23%,明显高于维生素C组83.02%,差异具有统计学意义（P<0.05），且无不良反应发生。禹梅[36]采用因陈蒿汤辨证治疗母子ABO血型不合孕妇，并观察外周血T淋巴细胞亚群变化，发现陈蒿汤对淋巴细胞有增殖作用，进而加强了母体的细胞免疫和体液免疫，使胎儿免疫耐受性增强。

　　综上，中药复方可以通过：①改善骨髓造血微环境；②调节多种细胞因子的表达和酶活性；③促进红细胞成熟和加速叶酸的合成；④作用于脂质代谢、能量代谢、肠菌代谢等多种代谢途径，来达到升高外周血细胞含量，促进造血，减少溶血。目前研究来看，中药复方对溶血性贫血只能起到改善作用，如需彻底根治，还需与其他医学手段结合应用。

　　2.2 中药单味药

　　2.2.1 阿胶

　　阿胶（Asini Corii Colla）具有补血、止血、增强免疫、抗辐射、耐缺氧以及抗疲劳的作用[37].Tian等[38]进行了基于1H-NMR代谢组学研究阿胶对乙酰苯肼诱导溶血性贫血模型大鼠的治疗作用，发现阿胶可显着升高溶血性贫血模型大鼠的RBC,Hb含量，降低MCV,MCH,其研究表明阿胶治疗溶血性贫血可能涉及能量代谢、脂质代谢、肠菌代谢和氨基酸代谢等代谢途径的调节。

　　2.2.2 黄芪

　　黄芪（Astragali Radix）具有益气、补血、生津止渴等功效，其中补气逐渐发展为黄芪补虚功效的核心，补血、生津则被解释为补气生血、补气生津。卢焯明等[39]研究发现，对于小儿β地中海贫血患者，黄芪能显着提升中间型及重型β地中海贫血患者的外周血总Hb,RBC的含量；中间型黄芪组患者的MCH也显着提升；黄芪能显着提升中间型及重型β地中海贫血患者的HbF比例及HbF含量。其研究表明，Gγ珠蛋白基因在体内诱发表达及p38MAPK信号通路的磷酸化激活是黄芪治疗β地中海贫血的重要分子机制之一。

　　2.2.3 当归

　　当归（Angelicae Sinensis Radix）被称为“补血要药”,具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功能，用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调等症状。邓毅等[40]研究当归对溶血性贫血小鼠模型的干预作用，结果表明当归可提高溶血性贫血小鼠的Hb,HCT,降低WBC,PLT,并提高红细胞膜Na+-K+-ATP,Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，降低肝脾指数，升高胸腺指数，对溶血性贫血小鼠具有较好的治疗作用。

　　2.2.4 黄连

　　黄连（Coptidis Rhizoma）具有清热燥湿，泻火解毒的功效，我国古代就有用黄连及其复方治疗新生儿溶血性黄疸的习俗。王艳伟等[41]采用乙酰苯肼诱导小鼠红细胞氧化性溶血模型， 给予不同浓度的黄连进行治疗。结果表明0.6 g·kg-1黄连能显着降低血清间接胆红素的含量，1.2 g·kg-1黄连可以显着减少血浆游离Hb,Rtc,同时明显降低红细胞丙二醛含量、增加SOD活力和还原性谷胱甘肽含量、提高全血细胞抗氧化能力。表明黄连可减轻小鼠红细胞氧化性溶血，其机制可能与降低脂质过氧化产物以及提高全血总抗氧化能力有关。

　　2.2.5 藏波罗花

　　藏波罗花（Incarvillea Younghusbandii）以根入药，滋补强壮，治产后少乳、久病虚弱、头晕、贫血等症。高鹏等[42]研究藏波罗花提取物对各种贫血模型小鼠的作用，以当归补血汤为阳性对照药，发现波罗花醇提物能使溶血性贫血小鼠快速回复，其作用效果与当归补血汤相当，研究表明藏波罗花醇提物不仅能够保护免疫器官和增强髓外造血，也能使骨髓造血细胞增生活跃，从而明显升高外周血血象水平，达到补血的作用。

　　综上所述，中药单味药可通过下列途径发挥直接或间接的改善溶血性贫血症状的作用：①诱发基因的表达和激活信号通路；②提供细胞生成的营养物质及调节多种代谢途径；③增加全血细胞的抗氧化活性；④提高酶活性及保护免疫器官促进骨髓造血等，达到增强免疫、促进造血的作用。鉴于单味药药性不同，临床应用需考虑配伍归经，辨证施治，方可达到最佳的治疗效果。

　　2.3 中药单体成分

　　2.3.1 当归多糖

　　当归多糖（Angelica sinensis polysaccharide）具有明显的改善血液系统、抗辐射损伤、促进免疫、抗肿瘤等多种药理活性。现代药理研究表明，当归多糖能增加外周血细胞，WBC,Hb及骨髓有核细胞数。张先平等[43]通过观察当归多糖对小鼠造血干细胞（HSCs）、活性氧（ROS）、总抗氧化能力（T-AOC）及p16 mRNA表达的影响，发现当归多糖可抑制氧化损伤并延缓造血干细胞衰老，从而促进造血。张玉等[44]研究了当归多糖铁复合物（APIC）对溶血性贫血小鼠的治疗效果，与模型组相比APIC组可显着增加溶血性贫血小鼠血液中RBC,Hb,HCT含量（P<0.05）。

　　2.3.2 黄芪多糖

　　黄芪多糖（Astragalus polysaccharide）具有刺激造血的作用，可提高红系集落形成单位（CFU-E）和红系爆式集落形成单位（BFU-E）的形成率，从而增加RBC,Hb的含量。杨敏等[45]通过探讨黄芪不同提取物对K562细胞向红系分化的影响，用富含黄芪多糖的水溶部分作用于K562细胞，联苯胺染色法观察K562细胞向红系分化情况，MTT法测定细胞活性。研究结果证明黄芪多糖有诱导K562细胞红系分化、诱导γ珠蛋白基因表达和增加胎儿血红蛋白（HbF）合成的作用，从而降低α链与非α链的不平衡，减轻α链包涵体所致的原位溶血。

　　2.3.3 山莨菪碱

　　山莨菪碱（anisodamine）是从茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物碱。山莨菪碱通过扩张全身血管加快血流，减少红细胞和血小板的凝集，从而促进血细胞的分散，减少血细胞的破坏，改善组织器官的微循环，利于骨髓细胞的分化增生，增加血细胞的生成，显着减轻临床症状。

　　李红艺[46]选取确诊的溶血性贫血患者120例作为研究对象，随机分为对照组60例和观察组60例，对照组采用激素治疗，观察组在对照组的基础上采用山莨菪碱治疗。观察组治疗后总有效率（75.0%）明显大于对照组（50.0%），观察组不良反应发生率（20.0%）明显低于对照组（45.0%），2组相比差异具有统计学意义（P<0.05）。研究表明，采用山莨菪碱配合激素可控制观察指标在正常范围内，缓解临床症状，同时提高治疗的安全性。

　　2.3.4 枸杞多糖

　　枸杞多糖（Lycium barbarum polysaccharides）具有免疫促进和免疫调节、保肝、抗应激作用以及辐射防护等药理作用。金红等[47]研究枸杞多糖对溶血性贫血大鼠的治疗作用，结果表明，枸杞多糖给药组可明显提高大鼠外周血RBC,Hb,HCT,SOD活性（P<0.01），其研究通过LBP提高大鼠SOD活性来反映LBP的治疗效果，其可能的作用机制通过SOD活性的提高，减少了自由基的生成，从而减少自由基的连锁反应，使红细胞破坏减少，来达到减少溶血改善贫血的作用。

　　综上所述，治疗溶血性贫血的中药单体成分以多糖居多，通过抑制氧化损伤、提高SOD活性以及降低红细胞膜渗透性，从而发挥缓解造血干细胞衰老和红细胞破坏及促进造血的作用。因此，可将多糖做成口服或注射用药物，也可制成一种功能性食品应用于临床溶血性贫血的治疗。

　　3 结语与展望

　　溶血性贫血临床表征虽存在一定程度的相似性，但发病机制却不尽相同，针对其复杂的发病体系，需要采取有效手段和途径，提高其诊断率，并采取相应的治疗方法进行对因治疗，从而提高患者的生活质量。本文对溶血性贫血的发病机制以及中药治疗作用研究进展进行了综述。

　　现代药理研究已经对中药作用于骨髓造血系统、免疫系统、脾脏系统到更深层次的基因调控等治疗溶血性贫血做了系统的研究。与化学治疗药物相比，中药的治疗特点是多层次、多靶点、综合调节，考虑到溶血性贫血复杂的发病机理，单靶点的化学治疗药物难免存在弊端。中药作用相对温和、大多缓解病情，但如需彻底康复，还需借助其他手段。因此，临床用药建议采取化学药物结合中药的治疗方法，减毒增效，降低化学药物毒副作用的同时，发挥协同增效的效果，将更有益于病情的康复。此外，中药对溶血性的防治具有一定的局限性，主要对药物诱发溶血性贫血具有一定的调节作用，而对遗传性溶血性贫血研究报道较少。因此，应进一步加强中药防治遗传性溶血性贫血的基础研究。

　　目前，中药在溶血性贫血的治疗方面仍存在一些问题：①新药研发力度不够，临床应用较少；②药效物质基础尚不明确；③药理动物模型相对单一；④缺乏分子水平的机制研究等。

　　针对上述问题，今后应着手开展以下几个方面的研究：首先，不同中药发挥的作用及途径有所不同，因此可将不同单味药或其活性成分根据病情需要组成相应的复方制剂，多组分发挥协同效应，更加有利于溶血性贫血临床治疗。其次，对药物有效成分的吸收、分布、代谢等情况，以及对体内各器官的影响需进行全面系统研究。此外，应根据不同分型溶血性贫血的发病机理，采取基因敲除、物理或化学诱导等手段，建立特异性发病机制的实验动物模型，对于创新药物的发现及其作用机制的研究具有重要意义和价值。最后，采用系统生物学、网络药理学、代谢组学等现代研究技术手段，发现关键的作用靶点及通路，深入阐释中药治疗溶血性贫血的药理作用机制。

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