miR-485-5p在恶性肿瘤的应用

miR-485-5p在恶性肿瘤的应用 本文关键词：恶性肿瘤，miR

miR-485-5p在恶性肿瘤的应用 本文简介：【指示性摘要】ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一类长度约２２个核苷酸的非编码ＲＮＡ，在基因表达调控中，参与多种重要的生理和病理过程。ｍｉＲＮＡｓ能够特异性结合靶基因序列，抑制基因的转录或翻译，从而抑制基因在转录或转录后水平上的表达。ｍｉＲＮＡｓ作为肿瘤抑制因子或促进因子在癌症发生发展中经常失调。

miR-485-5p在恶性肿瘤的应用 本文内容：

【指示性摘要】ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一类长度约２２个核苷酸的非编码ＲＮＡ，在基因表达调控中，参与多种重要的生理和病理过程。ｍｉＲＮＡｓ能够特异性结合靶基因序列，抑制基因的转录或翻译，从而抑制基因在转录或转录后水平上的表达。ｍｉＲＮＡｓ作为肿瘤抑制因子或促进因子在癌症发生发展中经常失调。最近的研究发现ｍｉＲ－４８５－５ｐ在多种癌症中表达下调，并调控肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和迁移。ｍｉＲ－４８５－５ｐ在肿瘤诊断、治疗及预后相关方面可作为具有潜在价值的肿瘤标志物，并有望成为临床肿瘤靶向治疗的新的治疗靶点。本文围绕ｍｉＲ－４８５－５ｐ在肝癌、胃癌、乳腺癌及其他恶性肿瘤中的研究进展展开综述并对其未来应用和发展进行展望。

【关键词】ｍｉＲ－４８５－５ｐ；肝癌；胃癌；乳腺癌；恶性肿瘤

在人类的很多癌症中ｍｉＲＮＡ参与调控许多重要的细胞功能，包括细胞增殖、凋亡、血管生成和侵袭［１］。通常在肿瘤中异常高表达的ｍｉＲＮＡ，在恶性肿瘤的发展过程中起着类似癌基因的作用从而被称为“致癌物”。此外，肿瘤抑制性ｍｉＲＮＡ通常在肿瘤中的表达降低，由于它们的作用类似于肿瘤抑制基因而被称为抑癌ｍｉＲＮＡ［２］。ｍｉＲＮＡ作为肿瘤抑制因子或促进因子在恶性肿瘤发生发展中起到关键性的作用。近年来，ｍｉＲ－４８５－５ｐ作为一个抑癌性ｍｉＲＮＡ备受关注，在多种恶性肿瘤中表达下调，与多种恶性肿瘤的发生发展有关，本文就ｍｉＲ－４８５－５ｐ在肝癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤及胶质瘤中的研究进行综述。

１、ＭｉｃｒｏＲＮＡ概述

ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类非编码ＲＮＡ，长度约２２个核苷酸，在基因表达调控中，参与多种重要的生理和病理过程［３］。ｍｉＲＮＡ是在真核生物中发现的，由以下几个步骤生成，首先由ＲＮＡ聚合酶Ⅱ合成前体ｍｉＲＮＡ（ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ），然后进入到细胞核中，经过ＲＮＡ核糖核酸内切酶Ⅲ家族成员Ｄｒｏｓｈａ的裂解，形成茎－环结构。最后，在胞质内，ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ经Ｄｉｃｅｒ酶裂解去除环形成一个长度约２２ｂｐ的成熟双链ｍｉＲＮＡ［４］。在多数恶性肿瘤中，ｍｉＲ－４８５－５ｐ通过负调控靶向基因发挥生物学功能。研究可知ｍｉＲＮＡ能够特异性结合靶基因ｍＲＮＡ的３＇端非翻译区（３＇－ＵＴＲ），抑制基因在转录或转录后水平上的表达［５］。大多数ｍｉＲＮＡ基因的表达受其所对应的靶点的调控，这是一个双闭环负反馈系统。如果蝇ｍｉＲ－７基因的转录可以被其转录调控因子Ｙａｎ抑制，反之，Ｙａｎ的翻译也可以被ｍｉＲ－７抑制［４］。

２、ｍｉＲ－４８５－５ｐ在恶性肿瘤中的研究

２．１ｍｉＲ－４８５－５ｐ与肝癌

肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）的死亡率位居全球恶性肿瘤的第三位［６］。尽管肝癌的诊疗不断进展，其侵袭及转移机制仍需要深入研究。胞外基质金属蛋白酶诱导因子（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｉｎｄｕｃｅｒ，ＥＭＭＰＲＩＮ）和斯钙素２（ｓｔａｎｎｉｏｃａｌｃｉｎ２，Ｓｔｃ２）在ＨＣＣ的侵袭和转移中扮演重要角色。其中，ＥＭＭＰＲＩＮ也可称为ＣＤ１４７，是一种高度糖基化的跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族，能诱导基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）的表达［７］。ＭＭＰｓ能降解细胞外基质中的各种蛋白成分，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。ＳｕｎＸ等［８］通过实验证实过表达ｍｉＲ－４８５－５ｐ明显下调ＥＭＭＰＲＩＮ表达水平，抑制肝癌细胞系ＢＥＬ－７４０４的增殖及上皮－间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）能力并使细胞周期阻滞在Ｇ１期。有研究表明，Ｓｔｃ２作为一类分泌糖蛋白激素的家族中的一员，在肝癌中的表达上调，通过激活缺氧诱导因子１（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ，ＨＩＦ－１）促进肿瘤细胞生长，并通过上调细胞周期蛋白Ｄ１促进肿瘤细胞的增殖［９］。ＧｕｏＧＸ等［１０］研究发现ｍｉＲ－４８５－５ｐ在肝癌细胞系ＨｅｐＧ２和Ｈｅｐ３Ｂ中可通过靶向结合Ｓｔｃ２的３＇－ＵＴＲ端下调其蛋白表达水平，进而抑制肿瘤细胞增殖。以上研究表明ｍｉＲ－４８５－５ｐ在ＨＣＣ中是一个肿瘤抑制性ｍｉＲＮＡ，至少可以通过负调控肿瘤细胞中的两种因子来抑制肿瘤细胞增殖和转移能力，且ｍｉＲ－４８５－５Ｐ的低表达对ＨＣＣ患者的预后不利。因此，ｍｉＲ－４８５－５ｐ可作为肝癌治疗的潜在靶点和判断进展及预后的预测指标。

２．２ｍｉＲ－４８５－５ｐ与胃癌

胃癌的早期诊断和治疗方法不断发展，胃癌的长期生存需要改善，对于其耐药和转移机制，需要进一步探讨。浮舰蛋白－１（ｆｌｏｔｉｌｌｉｎ－１，ＦＬＯＴ１）作为脂筏的标记蛋白，广泛参与了人类癌症的发生发展。ＦＬＯＴ１的高表达促进食管鳞状细胞癌细胞系的增殖［１１］，而ＦＬＯＴ１的表达沉默可激活Ａｋｔ信号通路，增强ＦＯＸＯ３ａ表达的能力，抑制乳腺癌细胞增殖［１２］。ＧａｏＷ等［１３］通过细胞质膜蛋白组学分析发现ＦＬＯＴ１介导肿瘤细胞的胞吞作用促进胃癌的增殖。ＫａｎｇＭ等［１４］研究发现，与正常胃组织相比，ｍｉＲ－４８５－５ｐ在胃癌细胞系ＢＧＣ－８２３和ＳＧＣ７９０１中的表达水平明显降低，并可通过负调控ＦＬＯＴ１来抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移能力。最近研究表明，在顺铂（ｄｉａｍｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ，ＤＤＰ）耐药细胞系ＳＧＣ７９０１／ＤＤＰ中，多药耐药基因１的表达产物Ｐ－ｇｐ将药物从胞内主动转运至胞外，从而降低胞内的药物浓度，产生耐药作用［１５］。ＫａｎｇＭ等［１４］进一步研究证实了ｍｉＲ－４８５－５ｐ与铂类化疗药物耐药机制有关。过表达ｍｉＲ－４８５－５ｐ时，ＳＧＣ７９０１／ＤＤＰ的增殖能力明显受到抑制。因此，ｍｉＲ－４８５－５ｐ在胃癌中发挥的抗肿瘤作用，以及逆转胃癌细胞对ＤＤＰ耐药的作用，对临床化疗药物使用方案上有指导性意义，在临床肿瘤防治的应用方面有很大发展潜能。

２．３ｍｉＲ－４８５－５ｐ与乳腺癌

乳腺癌是全世界女性常见的恶性肿瘤之一，而转移是导致乳腺癌患者死亡的主要因素之一，因此，关于其发生机制的研究则显得尤为重要［１６］。有报道称，过氧化物酶体增殖物受体γ共激活因子１α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｇａｍｍａｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１ａｌｐｈａ，ＰＧＣ－１α）在恶性肿瘤中，通过提高线粒体呼吸作用来促进癌细胞的转移［１７］。研究显示，ｍｉＲ－４８５在乳腺癌细胞中的表达水平降低，并且上调后对乳腺癌细胞的侵袭和迁移具有抑制作用［１８］。此外，ＬｏｕＣ等［１９］临床研究发现，在淋巴结转移的乳腺癌样本中ｍｉＲ－４８５－５ｐ的表达水平明显下降。进一步研究证实，ｍｉＲ－４８５－５ｐ通过靶向抑制ＰＧＣ－１α表达，从而抑制乳腺癌细胞的线粒体呼吸以及迁移能力。因此，ｍｉＲ－４８５－５ｐ作为具有抑癌作用的小分子ＲＮＡ，可通过调控转移相关基因的表达抑制乳腺癌的侵袭转移。可见，深入探讨ｍｉＲ－４８５－５ｐ的表达机制，有助于对乳腺癌转移方面的了解，对于乳腺癌进展评估具有重要临床意义，也为乳腺癌靶向治疗策略的发展提供了新的方向。

２．４ｍｉＲ－４８５－５ｐ与其他恶性肿瘤

除上述恶性肿瘤外，ｍｉＲ－４８５－５ｐ还与膀胱癌、黑色素瘤以及胶质瘤的进展有关。其中，膀胱癌作为我国常见的泌尿系统恶性肿瘤之一［２０］，在其内呈现高表达的高迁移率族蛋白Ａ２（ｈｉｇｈｍｏｂｉｌｉｔｙｇｒｏｕｐＡＴ－ｈｏｏｋ２，ＨＭＧＡ２），可降低细胞黏附分子Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达，促进肿瘤组织发生上皮－间质转化，还可增强β－ｃａｔｅｎｉｎ表达促进肿瘤细胞的侵袭和转移能力［２１］。ＣｈｅｎＺ等［２２］研究证实ｍｉＲ－４８５－５ｐ过表达明显抑制细胞侵袭，并通过直接靶向结合ＨＭＧＡ２的３＇－ＵＴＲ端来抑制ＨＭＧＡ２表达。为ｍｉＲ－４８５－５ｐ在未来临床预测膀胱癌的侵袭能力提供了理论依据。人类黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤肿瘤之一，具有较高的死亡率［２３］。因此，了解黑色素瘤的分子发病机制迫在眉睫。Ｗｎｔ信号通路参与恶性肿瘤发展以及肿瘤细胞自我更新潜能的调控［２４］。卷曲蛋白７（ｆｒｉｚｚｌｅｄ７，ＦＺＤ７）作为Ｗｎｔ信号通路的共受体，是Ｗｎｔ信号通路中关键因子之一。最近的一项研究报告表明ＦＺＤ７参与小鼠黑色素瘤的发生发展、侵袭和转移［２５］。ＷｕＪ等［２６］研究发现，与相邻的正常组织相比，ｍｉＲ－４８５－５ｐ在黑色素瘤组织中明显降低。研究证实ｍｉＲ－４８５－５ｐ通过负调控ＦＺＤ７进而抑制黑色素瘤的侵袭、增殖能力，并且其过表达后可明显降低Ｗｎｔ信号通路活性。此外，Ｗｎｔ信号通路的下游靶基因细胞周期蛋白Ｄ１的表达水平，也受ｍｉＲ－４８５－５ｐ负调控，这与ＨＣＣ中ＳＴＣ２发挥的调控细胞周期的作用机制相似。另外，ＭａｏＫ等［２７］研究发现ｍｉＲ－４８５可通过直接靶向结合ｐ２１基因激活的蛋白激酶４（ｐ２１ａｃｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ４，ＰＡＫ４）来抑制胶质瘤细胞的恶性生物学行为。激活的ＰＡＫ４可通过ｃ－Ｓｒｃ／表皮生长因子受体信号通路促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力［２８］。ＪｉｎＹ等［２９］通过研究发现，过表达ｍｉＲ－４８５－５ｐ可明显抑制胶质瘤细胞系Ｕ８７和Ｕ３７３的增殖、迁移和侵袭能力。进一步通过裸鼠实验结果证实ｍｉＲ－４８５－５ｐ在体内通过负调控肿瘤蛋白Ｄ５２Ｌ２（ｔｕｍｏｒｐｒｏｔｅｉｎＤ５２ｌｉｋｅ２，ＴＰＤ５２Ｌ２）来抑制肿瘤进展，而ＴＰＤ５２Ｌ２具有调节ＣＤＫ１、ＣｙｃｌｉｎＢ１和细胞周期调控抑制剂ｐ２１的蛋白水平的能力，诱导细胞周期阻滞在Ｇ２／Ｍ期，参与抑制胶质瘤细胞的增殖过程［３０］。综上可知，ｍｉＲ－４８５－５ｐ在黑色素瘤及胶质瘤中，通过直接靶向调控多种有促进肿瘤细胞增殖的蛋白表达，来抑制肿瘤的增殖。因此，以ｍｉＲ－４８５－５ｐ作为研究的重点，可为临床治疗提供新的思路。

３、总结与展望

ｍｉＲ－４８５－５ｐ作为一个抑癌性ｍｉＲＮＡ，在肝癌、胃癌、乳腺癌及其他恶性肿瘤中表达水平普遍降低，且ｍｉＲ－４８５－５ｐ可通过调控肿瘤内单个或多个靶基因抑制肿瘤细胞生长、增殖、侵袭和转移能力，还可降低肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。在这些恶性肿瘤中，ｍｉＲ－４８５－５ｐ直接调控的靶基因均表现为促癌作用，且表达水平上调，但它们在肿瘤进展中所涉及的分子机制不同，发挥的作用也不尽相同。这表明了ｍｉＲ－４８５－５ｐ在恶性肿瘤中的调控机制的多样性及复杂性。随着人们对ｍｉＲ－４８５－５ｐ在肿瘤发生发展过程中研究的不断进展，ｍｉＲ－４８５－５ｐ不仅有望作为肿瘤标志物，还可能作为肿瘤靶向治疗的靶点。因此，亟须全面深入研究ｍｉＲ－４８５－５ｐ在恶性肿瘤进展过程中的调控机制，以及其在肿瘤预防及预后中的作用。这将为ｍｉＲ－４８５－５ｐ作为临床肿瘤治疗的新靶点奠定坚实基础，进而为实现肿瘤的个体化治疗的全面发展提供支持依据。

作者：陈安癑 李志高